详解《全球新冠疫情走向》，黏膜免疫即将成为新冠防护新趋势-索菲亚回声报中文网

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2023年1月27日，《中国疾病控制中心周报》报道：“春节假期，疫情未出现明显反弹，在整个流行过程中，未发现新的变异株，我国本轮疫情已近尾声。”

本轮疫情结束了，那疫情结束了么？

先抛开网传的地狱犬、腹泻株，我们来看一张图

笔者来为大家简单解释一下这张图片。本图片取自GISAID（全球共享流感数据倡议组织）[1]，这是全球最大的流感、新冠病毒数据平台。这个网站把每个国家/地区的新冠感染病例数按照感染的毒株绘制为饼状图，以美国为例，约50%以上的新冠感染病例感染的毒株是图示颜色为黄色的22B（Omicron）。根据既往披露的新闻我们可以得知，在2021年末至2022年上半年，BA.1、BA.2及两者的其他亚型（这些毒株属于22B分支）已经在全美覆盖了大部分人口，发生了类似于我国2022年12月的大流行。

那美国的疫情结束了么？

很显然没有，22E和22F（橙黄色及红色区域）接踵而至，这两个毒株正对应了最近广为流传的XBB.1及BQ.1.1（及两者的其他亚型）。看看美国饼状图的颜色分布，目前这22E、22F感染导致的病例数占比已经接近22B的半数。也就是说，在Omicron22B分支感染了多数美国人后，依然有相当多的美国人感染了后续的22E及22F分支病毒。

再来看看中国的毗邻国家、以及与中国发生较多经济往来的欧洲各国。它们的情况多与美国类似，22B在病例数中占据主力，22E和22F随后再次引起大规模的新冠感染，在孟加拉、印度等国家甚至已经反超22B。

中国在刚刚一波疫情中，传播的毒株以BA.5及其突变亚型BF.7为绝对主力，均对应了Omicron22B分支。那么在全球都由黄色22B分支覆盖转向深黄/红色的22E、22F的过程中，中国能独善其身么？恐怕很难。这个判断即依赖于对全球流行趋势的研读，也依赖于新冠病毒自身的特点。

新冠病毒在不断的变异过程中，传播能力和免疫逃逸能力越来越强。根据英国相关报道，Omicron毒株的传播力相对于德尔塔提升了3-4倍[2]，而德尔塔又是原始毒株的1倍[3]。至于免疫逃逸能力，集中体现在既往的疫苗接种对新毒株的预防效果越来越差。

北京大学初明教授在《Frontiers in Immunology》中分析了西方国家主要应用的疫苗在应对各种新冠病毒变种时的保护效率差距，可以看到，多数疫苗在应对Alpha、Beta、Gamma毒株时，其保护效率可以高达70-100%，在面对Delta毒株时则已经开始有所下降，而对于Omicron，没有任何一种疫苗的保护效率能达到60%，被认为技术平台先进的两种mRNA疫苗在美国人群中对于Omicron的保护率仅有13.9%和25%！[4]

Omicron甚至还在持续变异，其亚型种类已经超越了其他毒株亚型种类的总和，未来是否会出现传播能力、免疫逃逸能力更强的毒株也仍无法预测。

值得庆幸的是，Omicron株的毒力相较于曾经流行的Delta毒株有了一定的下降，根据WHO的数据报道，Omicron株的危重症比例在BA.2流行期间已下降至0.4%[5]。

不过，危重症少，不代表新冠就不严重了。大家一起经历这次疫情，都明白感染到康复的过程并不轻松，发热、头痛、咽痛、咳嗽等感受绝不是苍白的几个文字这么简单。更不提对于携带有基础疾病的人群或老年人，每次感染都是“鬼门关前走一遭”，其风险仍然相当大。

有没有办法真正有效的预防新冠呢？

科学家们的答案还是在指向疫苗，但不再是肌肉注射疫苗，而是鼻喷/吸入等经由呼吸道黏膜起作用的疫苗。

简单来说，肌注疫苗的优势，是可以引起全身、包括血液循环中强烈的体液免疫，B细胞积极工作，产生大量的IgG抗体以中和、消灭新冠病毒。

这种工作原理有点“亡羊补牢”的意味。新冠病毒往往由呼吸道感染，在呼吸道黏膜内大量复制后再进入全身。这也是目前Omicron毒株主要引起呼吸道、尤其是上呼吸道症状的原因之一。肌注疫苗诱发的抗体难以在感染的第一线发挥作用。

除此之外，IgG抗体是一种特异性相对较强的抗体，病毒的突变程度若突破某个临界点，抗体与病毒的结合能力会快速下降，这也印证了前文中疫苗应对奥密克戎时保护效率的低下。

为了应对上述问题，Nature、NEJM、Science等众多顶尖科学杂志以及WHO均将目光转向了黏膜免疫。研究发现，感染者鼻腔的IgA抗体水平越高，感染Omicron的风险越低[6]；然而，各种肌注疫苗、包括mRNA疫苗均无法提高呼吸道黏膜的免疫，但鼻喷疫苗可有效诱导动物的呼吸道黏膜免疫[7,8]。除此之外，鼻喷给药途径疫苗可在呼吸道黏膜诱导T细胞免疫，其作用广谱，不依赖于中和抗体，也就能做到“以不变应万变”[9,10]。

在分析大量研究数据后，Nature对鼻喷疫苗抱以厚望，发文称“鼻喷疫苗或将改变新冠大流行”[11]。

幸运的是，在厦门大学、香港大学和北京万泰的共同努力下，中国已经率先研制出自己的鼻喷新冠疫苗，该疫苗模拟病毒自然感染方式，在呼吸道形成预防新冠病毒入侵的第一线免疫屏障，可诱导包括细胞免疫、体液免疫、固有免疫和训练免疫等多维度保护性免疫应答，从而发挥广谱保护效果，因此基本不受病毒抗体逃逸突变的影响，对原型株或是包括奥密克戎BF.7、XBB、BQ.1.1变异株在内的迄今各主要变异株的保护性免疫应答强度相当。

疫苗已在Omicron全面流行下顺利开展临床III期试验并获得关键性数据，临床试验结果显示，鼻喷新冠疫苗对新冠重症的保护效力为100%。针对无免疫史人群，对具有3个及以上新冠相关症状且持续2天，症状较明显病例的保护效力为67%；对包括仅有轻微症状者在内的症状性感染者的保护效力为55%。有免疫史人群中，鼻喷新冠疫苗加强免疫与安慰剂加强免疫相比，对症状较明显病例的相对保护效力为63%。

此外，该试验共纳入4557名60岁以上老年人及4441名慢病患者（高血压、糖尿病、呼吸道疾病等），试验结果显示鼻喷新冠疫苗对老年人及慢病人群的保护效力不弱于中青年健康人群，具有良好的安全性[12]。

目前，鼻喷新冠疫苗在国内已获批紧急使用。

参考文献：

[1] GISAID https://gisaid.org/phylodynamics/global/nextstrain/

[2] 英国报告奥密克戎毒株传播力为德尔塔的3至4倍. 人民资讯

[3] “德尔塔”来势汹汹！新毒株有何特点？升级版也来了？一文读懂→. 央视网

[4] Frontiers in immunology vol. 13 898192. 20 May. 2022, doi:10.3389/fimmu.2022.898192

[5] WHO global clinical platform for Covid-19

[6] The New England journal of medicine vol. 387,14 (2022): 1333-1336.

[7] EBioMedicine . 2022 Dec 16;87:104402.

[8] Sci Immunol. 2022 Oct 28;7(76):eadd4853.

[9]Science immunology vol. 4,34 (2019): eaas9673